МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА ПРИ ОЖИРЕНИ

Неалкогольная жировая болезнь печени относится к категории заболеваний, ассоциированных с ожирением (метаболическими расстройствами). Суть данного патологического состояния  заключается в избыточной аккумуляции жиров (преимущественно триглицеридов) в паренхиме печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени может протекать по типу стеатоза, стеатогепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).

Патогенез стеатоза печени является одним из финальных этапов развития морбидного ожирения. На начальных этапах избыточного поступления липидов их депонирование происходит в клетках жировой ткани (адипоцитах). По мере насыщения адипоцитов в процессы депонирования жиров включаются резервные ткани. Таким образом, липиды начинают накапливаться и в клетках печени (гепатоцитах).

Однако неверным было бы рассматривать процесс развития стеатоза только с механистических позиций. Жировая ткань в норме выполняет не только функцию резервирования жиров, но и секретирует большое количество различных биологически активных веществ: свободные жирные кислоты, специфические гормоны - адипокины (лептин, адипонектин, резистин и др.), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), трансформирующий ростовой фактор-β1, интерлейкин-6 и др. Указанные медиаторы (вещества, обладающие действием на определенные клетки или ткани) принимают участие в формировании иммунного ответа, регуляции многих метаболических процессов, поддержании гомеостаза и других жизненно-важных для организма процессах.

По мере увеличения объема жировой ткани возникает диспропорция синтеза некоторых биологически активных веществ, приводящих к возникновению феномена, играющего важнейшую роль в  развитии и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени – инсулинорезистентности (снижению чувствительности тканей к инсулину).

Свободные жирные кислоты препятствуют контакту инсулина с рецепторами (расположенными на поверхности клетки молекулами, передающими сигнал внутрь) гепатоцитов. Аналогичным эффектом обладает ФНО-α, конкурентно связывающийся с инсулиновыми рецепторами клеток печени, и ряд других, синтезируемых жировой тканью цитокинов (биологически активных веществ). Угнетает чувствительность к инсулину избыточная выработка жировой тканью резистина. Одновременно с увеличением синтеза уменьшающих чувствительность тканей к инсулину биологически активных веществ на фоне ожирения происходит снижение продукции потенцирующих его действие гормонов, например – адипонектина.

Следствием инсулинорезистентности тканей является повышение концентрации глюкозы в плазме крови, ее недостаток в клетках и компенсаторная продукция инсулина островковыми клетками поджелудочной железы.

Гиперинсулинемия (повышение уровня инсулина в крови) приводит к активному липолизу (расщеплению липидов) в жировой ткани с высвобождением избыточного количества свободных жирных кислот. В гепатоцитах происходит активация глюконеогенеза (образования глюкозы), снижение синтеза гликогена (полимера глюкозы), а также снижение скорости окисления свободных жирных кислот (расщепления с высвобождением энергии).

Перечисленные процессы вызывают отложение избыточного количества триглицеридов (эфиров жирных кислот и глицерина) в гепатоцитах и повышение секреции печенью липопротеинов очень низкой плотности, играющих важнейшую роль в развитии атеросклероза.

Другим биологическим эффектом избыточного развития жировой ткани, являющимся важным звеном в развитии каскада метаболических нарушений, в том числе - неалкогольной жировой болезни печени, является лептинорезистентность (снижение чувствительности тканей к лептину). В норме лептин, вырабатываемый жировой тканью, контролирует процессы липогенеза (образования липидов) за счет окисления свободных жирных кислот. Угнетение данного механизма регуляции приводит к прогрессированию отложения липидов (стеатозу) в адипоцитах (клетках жировой ткани), гепатоцитах и клетках миокарда (сердечной мышцы).

Стеатоз печени  характеризуется относительно доброкачественным и медленно прогрессирующим течением. В процессе его развития запускаются процессы метаболической адаптации, направленные на снижение скорости и выраженности жировой дистрофии печени. Главный адаптационный механизмом является стимуляция митохондриального и пероксисомального окисления (расщепления в митохондриях и пероксисомах - органеллах клеток) свободных жирных кислот в гепатоцитах, которое призвано утилизировать избыток липидов с увеличением производства АТФ (аденозинтрифосфата - основного энергетического ресурса всех клеток организма). Синтезированный аденозинтрифосфат расходуется на липогенез (синтез липидов в жировой ткани) и глюконеогенез (образования глюкозы).

Постепенно роль митохондриального окисления снижается и возникает дефицит АТФ в клетках печени. Сохраняющийся избыток свободных жирных кислот в плазме крови инициирует увеличение активности пероксисомального окисления липидов. Подобный механизм утилизации свободных жирных кислот сопровождается накоплением активных форм кислорода, в норме нейтрализующихся ферментной системой до перекиси водорода. Недостаток аденозинтрифосфата и интенсивное пероксисомальное окисление приводят к избыточному накоплению в гепатоцитах активных форм кислорода.

На фоне имеющегося стеатоза описанные процессы приводят к развитию окислительного стресса (повреждения тканей), а также - активации перекисного пути окисления липидов, поступающих с кровью. Образующиеся в результате подобных химических превращений продукты (малоновый альдегид, 4-гидроксиноненал) обладают способностью нарушать целостность мембран клеток (и внутриклеточных органелл) печени, и, в итоге, приводят к их гибели. Одновременно с повреждением гепатоцитов дериваты перекисного окисления липидов потенцируют образование соединительной ткани (в первую очередь коллагена), за счет активации специализированных клеток (купферовских и звездчатых) печени. Активированные звездчатые клетки печени дифференцируются (преобразуются) в подобные миофибробластам (клеткам соединительной ткани) структуры, обладающие сократительными, провоспалительными и фиброгенетическими характеристиками. Подобный тип клеток локализуется в очаге повреждения, потенцируя развитие соединительной ткани (фиброз) и нарушение микроциркуляции.

Стеатогепатит

Важным фактором развития  и прогрессирования стеатоза, его трансформации в стеатогепатит и далее в цирроз, является повреждающее воздействие поступающих в печень через систему воротной вены токсических продуктов при нарушении микробиоциноза кишечника. Дисбаланс между различными компонентами пищи (белками, жирами, углеводами) или их постоянное избыточное поступление в пищеварительный тракт приводит к развитию условно патогенных типов микроорганизмов. Хроническая кишечная эндотоксемия (поступление в кровь токсинов) инициирует избыточную продукцию и накопление в гепатоцитах свободных радикалов, поддерживающих воспалительную реакцию в печени.

Таким образом, ключевыми факторами развития стеатогепатита следует считать дефицит аденозинтрифосфата, перекисное окисление липидов, выработка специализированными клетками (лейкоцитами, макрофагами, купферовскими клетками и т.д.) медиаторов воспаления (ФНО-α, интерлейкина-6 и др.), вызывающих в конечном итоге повреждение и гибель гепатоцитов. Прогрессирование воспалительной реакции ведет к нарушению физиологического равновесия между процессами убыли и регенерации клеточных элементов печени и замещению их соединительной тканью – циррозу печени.

Цирроз печени на фоне стеатогепатита

В процессе развития цирроза важную роль играют аутоиммунные механизмы вторичного повреждения печени за счет изменения антигенных свойств гепатоцитов в результате  длительно протекающего воспалительного процесса (первичного повреждения). Значимым фактором прогрессирования патологического процесса подобного типа является хроническая ишемия (недостаток поступления кислорода) вследствие вовлечения в зону некротических изменений мелких и крупных сосудов печени и их тромбоза.

По мере прогрессирования цирроза – замещения гепатоцитов фиброзной (соединительной) тканью происходит декомпенсация многочисленных жизненно важных функций печени (метаболической, депонирующей, детоксикационной, секреторной и т.д.).

Развитие гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) на фоне стеатогепатоза и цирроза является одним из возможных вариантов дальнейшего развития заболевания.

Рак на фоне цирроза  печени

Тонкие механизмы злокачественной трансформации при стеатозе печени до настоящего времени непонятны, однако повышенный риск развития гепатоцеллюлярного рака на фоне жировой дистрофии считается доказанным. Вероятнее всего, причинами развития карциномы является нарушение процесса апоптоза (естественной гибели клеток) и системы иммунологического контроля (выявления и уничтожения) мутированных клеток

Однако описанные изменения не являются необратимыми. При исключении триггерных факторов развития стеатоза и стеатогепатита (повреждения гепатоцитов, активации механизмов воспаления и образования соединительной ткани) возможна полная регенерация (восстановление) печени и компенсация ее основных функций.

Таковы современные представления о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени.